阿片类药物是治疗急性疼痛最常用的手段之一。这些药物的滥用和过度处方，特别是严重成瘾，是影响公共卫生以及社会和经济福利的国家危机的基础。2019年，美国阿片类药物滥用导致5万人死亡，总经济负担近1000亿美元。这些情况激发了人们对治疗疼痛的替代方法的兴趣。特别有吸引力的是非药物方案，如依赖电刺激、热调制、超声波或光的方案，以部分或完全阻断信号沿周围神经传播。
美国西北大学John A. Rogers，华盛顿大学Matthew R. MacEwan的课题组在这里，介绍了一种生物可吸收神经刺激器，它可以实现电神经阻滞和相关的疼痛缓解，而没有这些缺点。该平台结合了架构中的生物可吸收材料的集合，以最小的不良机械、电或生化效应支持稳定的阻断。优化的设计确保设备在使用一段时间后在体内无害化。在活体动物模型中的研究说明了完全神经阻滞的能力和该技术的其他关键特征。在某些临床相关的场景中，这种方法可能会减少或消除使用阿片类药物等高成瘾药物的需要。
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图1 .神经传导阻滞用生物可吸收电刺激器的材料与设计
( A )刺激器的示意图，该刺激器由机械编织的互连线( Mg :宽1毫米,厚50微米;Mo:宽300微米、厚15微米)与安装在神经袖带( PLGA ,厚40微米)上的三极配置的电极组成。所有的活性元素都位于一对生物可吸收聚合物薄膜( PA ,厚400微米)之间，除了袖口的区域，暴露的电极向神经提供电刺激。顶部镶嵌：用指尖弯曲的灵活装置的图像。下插图：编织电极的详细剖面图。刻度棒，10毫米(顶部镶嵌)。( B )袖带几何结构中生物可吸收电刺激器诱发神经传导阻滞过程的示意图。包裹在神经周围的Mo电极提供电刺激以阻断动作电位的传导。( C )说明了设备在其生命周期的各个阶段的使用、释放和生物吸收。通过组分设计和材料的选择来设计溶解的连续过程决定了功能和物理寿命。一系列图像显示了器件在生理温度( 37℃)下浸泡在1 × PBS ( p H 7.4 )中的溶解过程。( D )第10天：延长电极( Mg / PA )的溶解。标尺，5 mm。( E )第2个月：神经袖套( Mo / PLGA )的解体和溶解。刻度棒，1毫米。
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图2 .生理条件下生物可吸收电极的电化学和形态特性( A ) Pt和Mo电极的Bode图。这里，虚线和虚线分别表示阻抗大小和相位角。( B )生理条件下控制输入电波形和监测与浸入PBS中的电极相关的输出波形的实验装置图。( C ) Pt、Mo电极供给的输出Vpp变化。KHFAC持续作用于每个电极1小时，确定输入刺激条件。插入方式：刺激1小时后输出波形。( D ) Mo电极在电刺激前后的表面形貌。扫描区域150 微米 × 150 微米。( E ) Mo电极在多次电刺激下的Bode图。( F )在频率为25千赫的第0、1和2周，控制和刺激Mo电极的阻抗幅度的变化。( G ) Mo电极在连续2周的多次电刺激下的SEM图像(顶部)和相应的输出波形(底部)。标尺杆，20 微米。( H ) Mo电极在电刺激下连续2周的CV曲线。有色区域用于CSCc的计算。( I )在扫描速率为50 m V / s时，第0、1和2周控制和刺激Mo电极的CSCc的变化。在( D )至( I )生理条件下，1 × PBS ( p H 7.4 ; 37 ° C) .电刺激，每日1次；Ac，25 Khz，10 Vpp，1小时。独立实验和样品，n = 4。所有误差棒，SD。
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图3 .体外研究的包衣液和体内研究的完整系统的溶解特性( A ) PA灌封胶主要成分的化学结构。合成是通过化学前体的液体混合物的光聚合而发生的。由于酸酐基团的水解，I型( PBTPA )和II型( PEGPA )分别具有低和高的生物吸收率。( B )在1 × PBS( p H 7.4 ; 37 ° C)中，用不同配方的PA膜封装的镁电极(宽1 mm ,长10 mm ,厚50 μm)的电阻随浸泡时间的变化。独立样本，n = 4。误差棒，SD。( C ) PA薄膜(宽5毫米,长5毫米,厚400米,重20毫克)在1 × PBS ( p H 7.4 ; 37 ° C)中浸泡过程中pH的时间依赖性变化。插入：一个酸酐基团水解成两个羧酸基团的反应。独立样本，n = 4。误差棒，SD。( D )植入生物可吸收神经刺激器后2个月内采集的小鼠三维CT图像。从图中可以看出，Mg电极逐渐消失，直到第2个月不再可见。标尺，5 mm。生物独立小鼠，n = 4。
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图4 .用生物可吸收电刺激器进行KHFAC神经传导阻滞的体内试验( a )用于急性在体电生理研究的电极实验布置。该装置由三种类型的电极组成：( i )放置在坐骨神经上的刺激电极用于近端刺激，( ii )放置在刺激电极和记录电极之间的阻断电极用于使用KHFAC传导阻滞，以及( iii )放置在腓神经上的记录电极用于记录CNAP振幅。标尺杆，5 mm。( B )坐骨神经电刺激前(左)后(右)的横断面图像(交流, 25 k Hz , 10 Vpp)。标尺杆，200 微米。Inset：每个轴突的放大图像。标尺杆，50 微米。独立样本，n = 4。( C )不同KHFAC刺激参数的阻滞效果。( i ) 25 k Hz频率下块振幅( 2、4、6、8和10 Vpp)对CNAP记录的影响。( ii )阻塞频率( 25、35、45、75和100 k Hz)的影响。( D )频率为25千赫的不同振幅的阻断刺激对肌肉力量的影响。( E )植入该装置的插图。顶部：神经袖套和导线连接的皮下路径。底部：刺激、阻断和记录缠绕在神经周围的袖口。( F )神经传导阻滞刺激9天时CNAP波幅的变化。插入方式：对应一天的优化电刺激(交流, 25 k Hz , 10 Vpp)诱发的代表性CNAP轨迹。在( C )到( F )中，独立器件( n = 3)在生物独立大鼠( n = 3)中具有相似的结果。所有误差条，SD。
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( a )每周测量对照组( HDPE )和实验组(生物可吸收装置)体重的变化，为期8周。( B ) 2、4、6、8周各组脏器(心、肺、肝、肾、脾、脑)重量的变化。( C )植入8周的对照组和实验组H & E染色的心脏、肺、肝脏、肾脏、脾脏和脑组织的组织学图像。标尺杆，200 微米。( d )第8周植入物周围纤维囊的图像和厚度。厚度与图像分析得到的值相对应。星星符号，植入的场所。标尺杆，500 微米。( E )组织学分析( H & E染色切片)通过神经袖口和坐骨神经之间的界面植入后1、3和6个月(顶部)和放大图像(底部)。横切面显示的轴突表明没有慢性炎症或局部毒性的迹象。标尺杆，300 微米 (顶)和50微米（底）。( F )植入后1、3、6个月腓肠肌肌纤维横截面积的定量分析。插图：腓肠肌横截面图像。标尺杆，50 微米。在( A ) ~ ( F )中，植入部位在靠近右后腿的皮下区域。生物非依赖性小鼠( A ~ D)和大鼠( E和F)：对照组，n = 3；实验组，n = 3。所有误差条，SD。P值均> 0.05，无统计学意义。NS，不重要。
疼痛管理的工程学方案可以提供强大的替代或补充传统的药理学方法。本文的工作建立了在活体动物模型中允许电精确、可逆地阻断外周神经活动的装置。材料组成、设计选择和制造方法产生了薄的、灵活的形状因子和完全生物可吸收的特性，从而绕过了以往技术在某些用例中的许多固有缺点。详细的研究定义了一套工程原则，用于可靠的、生物相容性的操作，以满足治疗时间表的临床要求。直接、适形地接触神经可以实现快速、可重复和可逆的疼痛阻滞。一个关键的特点是在多组分，多材料的体系结构中，支持时序生物吸收机制，以允许从神经的电气和机械解耦，在一个期望的操作周期后，最小化潜在的软组织损伤。这些过程也绕过了二次手术提取程序的需要。未来的机会包括使用刺激响应性材料进行触发降解，开发完全无线操作的无铅、小型化系统，以及集成用于闭环控制的传感模式。
【参考文献】
https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.abp9169
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